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尿崩症发病机理

日期:2006-6-2 23:50:44     来源:
 

    1.血管加压素的生理
    (一)AVP的合成与代谢 
    血管加压素在下视丘视上核、室旁核神经元内合成,其最初产物为前激素原,进入高尔基体内形成激素原,后者被包裹在神经分泌囊泡内。囊泡沿神经垂体束轴突流向神经垂体,在流劝过程中通过酶的作用产生活性九肽,即精氨酸血管加压素(Arginine Vasopressin,AVP)和一种分子量(neurophysin)以及一种39个氨基酸组成的糖肽。这三种产物均释放到外周血中。AVP由下丘脑神经元分泌后,沿丘脑-神经垂体束下行至末梢,储存于神经垂体中。近年来发现AVP纤维也见于正中隆起外侧带,AVP也可分泌到垂体门脉系统,在第三脑室底部及脑干血管运动中枢等处。
    AVP与位于肾脏远曲小管、集合管内皮细胞结合,促进水从管腔向间质流的,帮助维持渗透压和体液容量的恒定。AVP在血浆中浓度很低,并无血管活性作用,但高浓度的AVP作用于V1受体可以引起血管收缩。存在于大脑轴突的AVP的可能参与学习和记忆过程,正中隆起的AVP纤维可能与促进ACTH释放有关。
    血浆和尿液中的AVP浓度可用免疫法测定。在随意摄入液体的情况下,神经垂体含近6单位或18mmol(20μg)的AVP,外周血AVP浓度在2.3~7.4pmol/L(2.5~8ng/L)。血中AVP浓度随昼夜变化,深夜及清晨最高,午后最低。在正常给水时,健康人24小时从脑垂体释放AVP23~1400pmol(400~1500ng),从尿中排出AVP23~80pmol(25~90ng)。禁水24~48小时后,AVP的释放增加3~5倍,血及尿中水平持续增加。AVP主要在肝脏和肾脏灭活,近7%~10%的AVP以活性形式从尿中排出。
(二)AVP释放的调节
    1.渗透压感受器
  AVP的释放受多种刺激的影响。正常情况下AVP的释放主要由于下视丘的渗透压感受器调节,渗透压的变化刺激AVP的产生与释放。血浆渗透压变化与AVP释放的反馈调节机制使血浆渗透压维持在狭小的范围。给于正常人20ml/kg水负荷后,平均血浆渗透压为281.7mOsm/kg·H2O在给于水负荷的人注射高渗盐水后血浆渗透压为287.3/kg·H2O。
    2.容量调节 
    血容量下降刺激左心房和肺静脉的张力感受器,通过减少来自压力感受器对下视丘的张力抑制性冲动而刺激AVP释放。除此之外,正在呼喊、直立、温热环境所致的血管舒张均可激发这一机制恢复血容量。容量减少可使循环AVP浓度达到高渗透压所致的AVP浓度的10倍。
    3.压力感受器 
    低血压刺激颈动脉和主动脉压力感受器,刺激AVP释放。失血所致的低血压是最有效的刺激,此时血浆AVP浓度明显增加,同时可导致血管收缩,直到恢复血容量维持血压的作用。
    4.神经调节 
    下视丘许多神经递质和神经多肽具有调节AVP释放的功能。如乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、组织胺、缓激肽、γ-神经肽等均可刺激AVP的释放。随着年龄增大,AVP时血浆渗透压增高的反应性增强,血浆AVP浓度进行性升高。。这些生理变化可能便老年人易患水贮留和低钠血症的危险性增高。
    5.药物影响
   能刺激AVP释放的药物包括烟碱、吗啡、长春新碱、环磷酰胺、氯贝丁酯、氯磺丙脲及某些三环类抗忧郁药。乙醇可通过抑制神经垂体功能产生利尿作用。苯妥英钠、氯丙嗪可抑制AVP的释放而产生利尿作用。
    (三)AVP对禁水和水负荷的反应 
    禁水可以增加渗透压刺激抗利尿激素释放。禁水后最大尿渗透压随着肾髓质渗透压和其他肾内因素而改变。正常人禁水18~24小时后,血浆渗透压很少超过292mOsm/kg·H2O。血浆AVP浓度增加到14~23pmol/L(15~25ng/L)。进水后可抑制AVP释放。正常人饮入20ml/kg的水负荷后,血浆渗透压下降至平均281.7mOsm/kg·H2O。
    (四)AVP释放和渴觉的关系
   正常情况下,AVP的释放和口渴的感觉协调一致,两者均由浆渗透压轻度增高所引起。当血浆渗透压升至292mOsm/kg·H2O以上时,口渴感逐渐明显,直到尿浓缩达最在限度时才刺激饮水。因此,在正常情况下,失水引起的轻度高奂钠可增强渴觉,增加液体摄入,以恢复和维持正常血浆渗透压。相反,当渴觉丧失时,体液丧失不能通过饮水及时纠正,尽管此时AVP释放能够最大限度地浓缩尿液,仍会发生高钠血症。
    (五)糖皮质激素的作用
   肾上腺皮质激素和AVP在水的排泄方面有吉抗作用。考的松可提高正常入输注高渗盐水引起AVP释放的渗透压阈值,糖皮质激素可以防止水中毒,并可对肾上腺皮质功能减退时机体对水负荷反应异常。肾上腺功能减退时,尿液释放能力下降可能部分是由于循环中AVP过多所致,但糖皮质激素在AVP缺乏时可以直接作用于肾小管,减低水的通透性,在AVP缺乏的情况下增加自由水的排泄。
    (六)AVP作用的细胞学机制
   AVP作用小肾小管的机制:①AVP与管腔对面肾小管细胞膜上的V2受体结合;②激素-受体复合物通过鸟苷酸结合刺激蛋白激活腺苷酸环化酶;③环磷酸腺苷(cAMP)的生成增加;④c-AMP转移到腔面细胞膜上,激活膜上的蛋白激酶;⑤蛋白激酶导致膜蛋白磷酸化;⑥腔面膜对水的通透性增加,使水的重吸收增加。很多离子和药物能影响AVP的作用。钙和锂抑制腺苷酸环化酶对AVP的反应,也抑制依赖cAMP的蛋白激酶。相反,氯磺丙脲增强AVP诱导的腺苷酸环化酶激活作用。
    在AVP生成和释放的任何一个环节发生功能障碍均导致发病。通过比较正常饮水、水负荷、禁水情况下血浆和尿液渗透压的变化,可以将中枢性尿崩症归纳为四型:①型:禁水时血渗透压明显升高时,而尿渗透压很少升高,注射高渗盐水时没有AVP的释放。这种类型确实存在AVP缺乏。②型:禁水时尿渗透压突然升高,但在注射盐水时,没有渗透压阈值。这些病人缺乏渗透压感觉机制,仅在严重脱水导致低学容量时才能够刺激AVP释放。③型:随着血浆渗透压升高,尿渗透压略有升高,AVP释放阈值升高。这些病人具有缓慢AVP释放机制,或者说渗透压感受器敏感性减低。④型:血和尿渗透压曲线均移向正常的右侧,这种患者在于血浆渗透压正常时即开始释放AVP,但释放量低于正常。②~④型患者对恶心、烟碱、乙酰胆碱、氯磺丙脲、安妥明有很好的抗利尿作用,提示AVP的合成和贮存是存在的,在适当的刺激下才释放。在极少情况下,②~④型患者可为无症状的高钠血症而尿崩症很轻微,甚至缺乏尿崩症的依据。



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