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甲状腺激素调节脑发育的分子机制

日期:2008-12-12 15:59:17     来源:
 

    甲状腺激素是哺乳动物生长发育最重要的激素之一。在人类,如果胚胎期缺碘或出生后甲状腺功能低下(甲低),就会发生呆小症(克汀病),语言、认知、行为、听力、运动等脑机能发生不同程障碍。
一、甲低时脑组织的病理变化
    脑发育的晚期石器官的成熟为特征,轴突和树突的生长、突触的形成、髓鞘的形成、细胞的迁移、特异种群细胞的分化等都发生在脑发育的晚期,并受到甲状腺激素的调节。这一过程的失调可能就是甲低是智能障碍、学习和行为缺陷的主要原因 [1] 。
1、大脑皮层:脑发育的后期,如果缺乏甲状腺激素,大脑皮层的树突生长和突触形成均减少;由于大脑皮层的细胞相距较近,成堆积状态,因而时脑体积减小。在出生后10天时切除甲状腺的大鼠器视皮层的锥体细胞顶树突上的积土数量明显减少。
2、海马:海马参与学习和记忆过程。脑发育晚期,去除甲状腺激素可导致海马结构中齿状回的颗粒细胞数目减少;苔藓纤维系统的体积减少;苔藓纤维与CA3区锥体细胞形成的突触数目减少;CA3区海马锥体细胞数目虽未减少,但这些细胞的树突发育明显障碍,因而CA3区的体积也减少。
3、小脑:正常情况下,出生后第21天,大鼠小脑外颗粒层已经消失,内颗粒层未完全成熟的颗粒细胞。甲状腺激素缺乏时,由于外颗粒层颗粒细胞的分化障碍及向内颗粒层迁移迟缓,使外颗粒层的消失被延迟;分子层的浦肯野细胞树突分枝减少;浦肯野细胞树突与平行纤维间的突触、苔藓纤维与内颗粒层颗粒细胞间的突触均显著减少;浦肯野细胞树突与攀缘纤维间的轴体突出的消失被延迟。
4、少突胶质细胞:甲低是脑组织发生另一个严重的特征性病变就是髓鞘形成显著减少。髓鞘是由少突胶质细胞形成的包围在神经元轴突上的多层膜结构,主要作用是促进神经冲动的传导、支持轴突和促进轴突生长。甲状腺激素调节少突胶质细胞O-2A细胞分化少突胶质细胞,因此,髓鞘形成减少有可能与少突胶质细胞的分化障碍有关[2]。
    上述研究成果主要是以大鼠为模型得到的。对脑组织形态学变化与行为效应的观察表明,甲低对大鼠脑发育的影响与人类的呆小病非常相似。而且发现,如果在一个关键的“窗口期”给与补充甲状腺激素,甲低所致的脑组织病变大多可以恢复或部分恢复正常;错过这个“窗口期”治疗则收效甚微,脑组织将发生不可逆的损伤。这个“窗口期”,在人类,为出生的3个月之前;在大鼠,为出生后第2周之前[2]。Schwartz等人曾给“窗口期”之外的怀孕大鼠注射大剂量T4使胎鼠脑中的T3超过生理水平,但这种超过生理水平的T3并不能促进甲状腺激素的靶基因浦肯野细胞蛋白-2和髓鞘碱性蛋白的基因表达。
    与上述“窗口期”现象矛盾的是:在人类,先天性甲状腺阙如的胎儿出生时,血中甲状腺激素的水平为正常新生儿的25%-50%,证明母体的甲状腺激素可以通过胎盘进入胎儿血循环。在妊娠头3个月,胚胎的甲状腺还没有功能时,胎脑中就已经可测到T3和T4,而这时除脑以外的其他组织还为测到T3和T4,而这时除脑以外的其他组织还未测到T3和T4。人类正常胎儿大脑皮层中,T3的水平在妊娠15-18周时达到峰值,这正是胎儿甲状腺开始合成甲状腺激素的时间。对甲状腺激素受体的测定表明,在人类胚胎第9周就可用RT-PCR在大脑皮层测到甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR)所有亚型的mRNA;用免疫染色的方法在人类胚胎头3个月就可在皮层锥体细胞和小脑浦肯野细胞中检测到TRα1 和TRα2。孕中期时这两种TR亚型的表达量都是孕早期的至少4倍。
    既然甲状腺激素及其受体的活动早在胚胎早期及中期的脑中存在,那么他们在早期和中期发育活动中发挥何种作用呢?而且,与脑发育晚期“窗口期”现象是否有所区别?是何种机制启动了甲状腺激素的靶基因在特定的事件产生对甲状腺激素的反应性呢?其机制仍不清楚。
二、甲低影响脑发育的分子机制
    甲状腺激素主要是在细胞核水平发挥作用的。在细胞核内它与TR结合,后者与另外一种核受体-维甲酸X受体(RXR)形成异源二聚体,这个异源二聚体作用于靶基因启动子的甲状腺激素反应元件(thyuoid hormone elements, TREs),通过与共抑制因子(corepressors)、共激活因子(coactivators)等复合物的相互作用,在转录水平调节靶基因的表达。
1、TR:TR存在两种亚型。
    在人类,TRα由位于第17号染色体上的原癌基因erbAα编码,分为TRα1 ,TRα2:TRβ由位于第3号染色体上的原癌基因erbAβ编码,分为TRβ1 和TRβ2。
TREs主要有一基本六核苷酸顺序(5’-AGGTCA-3’)的核心组成,两个六核苷酸序列以头对尾方式排列,之间相隔4个任意核苷酸,构成了TR与之结合的两个半位点。
    TR在T3存在或缺乏时都可与TREs结合。无T3时,受体与共抑制因子复合物相互作用,结合与靶基因的TREs。共抑制因子复合物的脱乙酰化酶(HDAC)活性是染色体的组蛋白去乙酰化,使染色体结构紧凑,从而转录受抑制;T3存在时,受体与共激活因子复合物相互作用,共激活因子复合物的乙酰化酶使组蛋白乙酰化,使染色体结构变得疏松,有利于转录的进行[4-6]。
    TR在脑中表达的主要细胞类型是:神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞[7-12]。在个体发育过程中,TR亚型的表达水平有所不同。通常在早期的脑发育过程中,TRα的表达水平较高,而到了脑发育的晚期,TRβ的表达水平急剧上升。这种表达方式突出地表现于TH的两种靶细胞上;小脑浦肯野细胞和少突胶质细胞。这使人产生一种想法,即不同的TR亚型的能在脑发育过程中发挥不同亚型的特应性作用,但这并未得到实验的证实。敲除TRα和TRβ亚型中任何一种亚型的小鼠并未表现出任何脑特异性异常表型[13]。那么,不同的TR亚型的表达方式究竟对脑的发育具有什么特殊意义呢?这是揭示TH对脑发育作用的一个非常重要的环节。
2、甲状腺激素调节脑发育的靶分子:
(1)髓鞘形成的相关基因与蛋白质:
①髓鞘碱性蛋白(MBP)及基因mbp:mbp基因特异的在少突胶质细胞中表达,他调节神经元形成髓鞘的过程。在mbp基因的启动子区域5’端有一个TRE,体外研究表明T3对MBPmRNA的转录有直接的刺激作用;甲低时MBP的mRNA降低4倍。
②髓鞘相关糖蛋白(MAG)及基因:MAG也是髓鞘质成分之一。在正常动物,MAG蛋白的mRNA从出生后第7天开始在大脑中增多,到出生后第20天达到最高水平。而在甲低时,该mRNA的表达要延迟好几天,其水平然后以正常速度上升,最终达到正常值[14]。当分析单个脑区时,发现甲低对各个脑区的影响存在巨大差异 ,大脑皮层受影响最严重,不同胎龄的甲低动物,MAG蛋白的mRNA的水平都比正常动物低[14]。Rodriguez等[14]认为TH主要在髓鞘形成的早期通过影响新转录的mRNA的稳定性来影响MAG的表达。
③2’,3’-环腺苷酸-3’-磷酸二酯酶(CNPase)和蛋白质脂蛋白(PLP):CNPase是参与髓鞘质合成的一种酶,PLP是髓鞘质的成分之一。在甲低时,编码这两种蛋白质的mRNA水平分别降低1.5倍和2倍。
(2)细胞分化与迁移相关基因:
①神经营养物质(neurotrophin,NT)及其受体基因:NT包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、NT-3、NT-4/5等。在小脑,浦肯野细胞和颗粒细胞表达的BDNF可以影响颗粒细胞轴突的延伸和存活,而敲除BDNF基因的小鼠其小脑的病变与甲低时的病变非常相似,如浦肯野细胞树突分枝的减少,颗粒细胞迁移迟缓。甲低时新生大鼠脑组织中NT受体trkA和trkB的mRNA水平分别降低1.5倍和2倍,而NGF、BDNF、NT-3的mRNA水平分别降低1.5、2.5、2倍。②神经细胞粘附分子(NCAM)基因:细胞的迁移是建立神经元之间连接和构成脑的神经网络的重要过程。神经细胞粘附分子除影响细胞分化和突触形成外,还可以通过控制神经元与胶质细胞间相互作用的强度来参与介导细胞正常的迁移活动,因此神经细胞粘附分子水平的变化可能导致神经元迁移速率的改变。神经细胞粘附分子基因ncam的内含子中发现有TR的结合位点,提示ncam基因直接受TH调控,在甲低动物,ncam基因的表达升高2倍。
③reelin基因:实验证明,细胞外蛋白质reelin除了控制神经元的定位,还影响海马圣经的定向生长。Reelin基因突变的小鼠reeler的新皮层、海马和小脑都有许多严重的畸形[15]。在围产期甲低大鼠,reelin基因的表达严重降低,体外试验和体内实验都表明,给与甲状腺激素补充治疗,都可使reelin的表达恢复正常[15]。
(3)数土结构和突触形成相关基因:
①编码RC3/neurogranin的基因:蛋白RC3/neurogranin可能与钙调蛋白结合,并且使蛋白激酶C的底物。由于他在特异的皮层神经元的棘突中聚集,体时可能在此处调节钙调蛋白的浓度,以此推测它与突出的结构和功能密切相关。在编码RC3/neurogranin的基因的第一个内含因子区发现了一个功能性的TRE,而且在甲低的新生的大鼠脑中,RC3/neurogranin mRNA的水平降低了2-3倍,这些都提示这个基因受甲状腺激素的调节。
②编码浦肯野细胞蛋白-2(pcp-2)的基因:正常情况下,直到出生后的头几周,胎鼠脑中浦肯野细胞才发育成熟。pcp-2基因特异性的在浦肯野细胞内表达,因此提示他参与浦肯野细胞形成过程。它含有两个TRE,已被确认是小脑特异甲状腺激素的刺激而表达。这个时期缺乏甲状腺激素可导致浦肯野细胞树突不可逆的减少[16]。甲低大鼠生后第15天时脑组织中的pcp-2 mRNA水平可降低3.6倍。
③Srg-1(synaptotagmin-related gene 1)基因:Srg-1基因是一种新型的甲状腺激素反应性基因。用原位杂交法发现,Srg-1基因在小脑、海马、皮层和纹状体高度表达。Srg-1蛋白特异地分布于神经元的轴突火树突,体时可能参与了突触的形成和功能。正常情况下生后第7天Srg-1的表达。发育过程中甲低动物组织中Srg-1的表达障碍,直到出生后第21天甲低动物小脑中才开始出现Srg-1的表达。
(4)转录因子基因:甲状腺激素还可以通过调节一些转录因子的表达来间接调节其它基因的表达。
①编码Krox-24/NGFI-A/Egr-1的基因:在处于神经形成过程中的脑区如纹状体、皮层和小脑等可测到Krox-24基因的表达。这个基因编码一种转录因子,其转录可被膜的支极化和突触活动激活,提示Krox-24蛋白可能参与了调节神经元连接和突触的可塑性。甲状腺激素通过Krox-24基因上游的TRE调节它的表达,在甲低,新生大鼠脑中Krox-24蛋白的表达量可降低4-8倍[2]。
②编参政钙调蛋白依赖性蛋白激素IV(CaMK IV)的基因:除了磷酸化突触素I(Synapsin I)之外,CaMK IV 的底物还有Ras-related GTP-binding protein(Rap-1b)、CREB、SRF和Ets转录因子家族的成员。对CaMK IV在核内定位的研究表明,该酶可以Ca++依赖性的方式调节这些转录因子的功能,提示CaMK IV通过CREB或SRF等转录因子调节即早基因的Ca++依赖性表达。Krebs等[17]对胚胎大鼠脑分化初期的端脑细胞拜拜代培养研究发现,CaMK IV只能在有T3的培养细胞中被鉴定出来。
③hairless基因:hairless基因含有一个TRE。该基因的表达开始于大鼠胚胎第18天,出生后立即达到高峰。它在大鼠出生后早期的表达恰与TRβ的表达高峰相一致,正是脑发育的关键时期;而Hr(hairless蛋白产物)可以直接并特异性与TR相互作用,抑制转录活动,提示Hr是一种转录的共抑制因子。



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